Lihased, mis liigutavad silmamuna, on kinnitatud kesta külge. Silma lihased: anatoomia ja võimalikud häired nende talitluses. Silma abiaparaat: silmamuna lihased, konjunktiiv, silmalaud, pisaraaparaat, nende verevarustus, innervatsioon

Enamik eluprotsesse, nagu neeldumine, eritumine, närviimpulsi juhtimine, lihaste kokkutõmbumine, ATP süntees, püsiva ioonkoostise ja veesisalduse säilitamine, on seotud ainete ülekandega läbi membraanide. Seda protsessi bioloogilistes süsteemides nimetatakse transport . Ainevahetus raku ja selle keskkonna vahel toimub pidevalt. Ainete rakku sisenemise ja rakust väljumise mehhanismid sõltuvad transporditavate osakeste suurusest. Väikesed molekulid ja ioonid transporditakse raku poolt otse läbi membraani passiivse ja aktiivse transpordi vormis.

Passiivne transport teostatakse ilma energiakuluta piki kontsentratsioonigradienti lihtsa difusiooni, filtreerimise, osmoosi või hõlbustatud difusiooni teel.

Difusioon – ainete tungimine läbi membraani piki kontsentratsioonigradienti (alast, kus nende kontsentratsioon on kõrgem, piirkonda, kus nende kontsentratsioon on madalam); see protsess toimub ilma energiakuluta, mis on tingitud molekulide kaootilisest liikumisest. Ainete (vesi, ioonid) difuusne transport toimub membraani integraalsete valkude osalusel, milles on molekulaarsed poorid (kanalid, mille kaudu lahustunud molekulid ja ioonid läbivad), või lipiidifaasi osalusel (rasva jaoks). -lahustuvad ained). Difusiooni abil satuvad rakku lahustunud hapniku ja süsihappegaasi molekulid, samuti mürgid ja ravimid.

Riis. Transpordi tüübid läbi membraani.1 - lihtne difusioon; 2 - difusioon läbi membraanikanalite; 3 - hõlbustatud difusioon kandevalkude abil; 4 - aktiivne transport.

Hõlbustatud difusioon. Ainete transport läbi lipiidide kaksikkihi lihtsa difusiooni teel toimub madala kiirusega, eriti laetud osakeste puhul, ja on peaaegu kontrollimatu. Seetõttu tekkisid evolutsiooni käigus mõnede ainete jaoks spetsiifilised membraanikanalid ja membraanikandjad, mis aitavad kaasa ülekandekiiruse suurenemisele ja lisaks sellele valikuline transport. Ainete passiivset transporti kandjate abil nimetatakse hõlbustatud difusioon. Membraanisse on ehitatud spetsiaalsed kandevalgud (permeaas). Permeaasid seonduvad valikuliselt ühe või teise iooni või molekuliga ja kannavad need üle membraani. Sel juhul liiguvad osakesed kiiremini kui tavapärase difusiooni korral.

Osmoos – vee sisenemine rakkudesse hüpotoonilise lahusega.

Filtreerimine - poorsete ainete imbumine madalama rõhu väärtuste suunas. Organismis filtreerimise näide on vee ülekandmine läbi veresoonte seinte, vereplasma pigistamine neerutuubulitesse.

Riis. Katioonide liikumine mööda elektrokeemilist gradienti.

aktiivne transport. Kui rakkudes eksisteeriks ainult passiivne transport, oleksid kontsentratsioonid, rõhud ja muud suurused rakust väljas ja sees võrdsed. Seetõttu on veel üks mehhanism, mis töötab elektrokeemilise gradiendi vastu ja tekib raku energiakuluga. Molekulide ja ioonide ülekannet elektrokeemilise gradiendi vastu, mis toimub raku poolt metaboolsete protsesside energia tõttu, nimetatakse aktiivseks transpordiks, mis on omane ainult bioloogilistele membraanidele. Aine aktiivne ülekanne läbi membraani toimub tänu vabale energiale, mis vabaneb rakusiseste keemiliste reaktsioonide käigus. Aktiivne transport kehas tekitab kontsentratsioonigradiente, elektrilisi potentsiaale, rõhku, s.o. säilitab kehas elu.

Aktiivne transport seisneb ainete liikumises vastu kontsentratsioonigradienti transpordivalkude (poriinid, ATPaasid jne) abil, mis moodustuvad. membraanpumbad, ATP energia kuluga (kaalium-naatriumpump, kaltsiumi- ja magneesiumiioonide kontsentratsiooni reguleerimine rakkudes, monosahhariidide, nukleotiidide, aminohapete omastamine). Uuritud on kolme peamist aktiivset transpordisüsteemi, mis tagavad Na, K, Ca, H ioonide ülekande läbi membraani.

mehhanism. Ioonid K + ja Na + on membraani erinevatel külgedel jaotunud ebaühtlaselt: Na + kontsentratsioon väljaspool > K + ioone ja raku sees K + > Na + . Need ioonid difundeeruvad läbi membraani elektrokeemilise gradiendi suunas, mis viib selle joondamiseni. Na-K pumbad on osa tsütoplasma membraanidest ja töötavad ATP molekulide hüdrolüüsi energia tõttu koos ADP molekulide ja anorgaanilise fosfaadi moodustumisega F n: ATP \u003d ADP + P n. Pump töötab pöörduvalt: ioonide kontsentratsiooni gradiendid soodustavad ATP molekulide sünteesi mol-l ADP-st ja F n: ADP + F n \u003d ATP.

Na + /K + -pump on transmembraanne valk, mis on võimeline konformatsioonilisi muutusi tegema, mille tulemusena võib see kinnituda nii "K +" kui ka "Na +". Ühe töötsükli jooksul eemaldab pump rakust kolm "Na +" ja käivitab kaks "K +" ATP molekuli energia tõttu. Naatrium-kaaliumpump kulutab ligi kolmandiku kogu raku eluks vajalikust energiast.

Läbi membraani saab transportida mitte ainult üksikuid molekule, vaid ka tahkeid aineid ( fagotsütoos), lahendused ( pinotsütoos). Fagotsütoos – suurte osakeste püüdmine ja neeldumine(rakud, rakuosad, makromolekulid) ja pinotsütoos – vedela materjali kinnipüüdmine ja neelamine(lahus, kolloidlahus, suspensioon). Saadud pinotsüütiliste vakuoolide suurus on vahemikus 0,01 kuni 1-2 mikronit. Seejärel sukeldub vakuool tsütoplasmasse ja katkeb. Samal ajal säilitab pinotsüütilise vakuooli sein täielikult selle tekitanud plasmamembraani struktuuri.

Kui ainet transporditakse rakku, siis seda transpordiviisi nimetatakse endotsütoos (ülekandmine rakku otsese pino või fagotsütoosi teel), kui väljaspool, siis - eksotsütoos ( rakust välja transportimine pöördpino- ehk fagotsütoosi teel). Esimesel juhul moodustub membraani välisküljel invaginatsioon, mis muutub järk-järgult mulliks. Mull eraldub raku sees olevast membraanist. Selline vesiikul sisaldab transporditavat ainet, mida ümbritseb bilipiidmembraan (vesiikul). Seejärel ühineb vesiikul mõne raku organelliga ja vabastab selle sisu sinna. Eksotsütoosi korral toimub protsess vastupidises järjekorras: vesiikul läheneb raku seestpoolt membraanile, ühineb sellega ja väljutab selle sisu rakkudevahelisse ruumi.

Pinotsütoos ja fagotsütoos on põhimõtteliselt sarnased protsessid, milles saab eristada nelja faasi: ainete sissevõtmine pino- või fagotsütoosi teel, nende lõhustamine lüsosoomide poolt sekreteeritud ensüümide toimel, lõhustumisproduktide ülekandumine tsütoplasmasse (muutuste tõttu vakuoolide membraanide läbilaskvus) ja ainevahetusproduktide vabanemine. Paljud algloomad ja mõned leukotsüüdid on võimelised fagotsütoosiks. Pinotsütoosi täheldatakse soolestiku epiteelirakkudes, vere kapillaaride endoteelis.

meditsiiniline antiarütmiline kontraktiilne emakas

Ravimite imendumise mehhanismid organismis.

Imendumine on protsess, mille käigus ravim siseneb süstekohast vereringesse. Olenemata manustamisviisist määravad ravimi imendumiskiiruse kolm tegurit:

• a) ravimvorm (tabletid, ravimküünlad, aerosoolid);
• b) lahustuvus kudedes;
• c) verevool süstekohas.

Ravimite imendumisel läbi bioloogiliste barjääride on mitu järjestikust etappi:

1) passiivne difusioon. Nii tungivad lipiidides hästi lahustuvad ravimid. Difusioon toimub otse läbi rakumembraanide piki kontsentratsioonigradienti, lahustades membraani lipiidides. See on kõige olulisem mehhanism, kuna enamikku ravimeid iseloomustab oluliselt suurem lahustuvus lipiidides kui vees. Seega, imendumise (absorptsiooni) läbiviimiseks mööda passiivse difusiooni teist teed, peab ravim olema lipofiilne, see tähendab, et see peab olema nõrga ionisatsiooniastmega. Teisisõnu peaks see olema vähe ioniseeritud, dissotsieerumata.

On kindlaks tehtud, et kui ravimaine kehakeskkonnale tüüpiliste pH väärtuste juures on peamiselt ioniseerimata kujul (st lipofiilsel kujul), lahustub see paremini lipiidides kui vees ja tungib hästi läbi bioloogilise. membraanid.

Ja vastupidi, kui aine on ioniseeritud, ei tungi see hästi läbi rakumembraanide erinevatesse organitesse ja kudedesse, kuid on vees paremini lahustuv.

Seega sõltub ravimite imendumise kiirus ja ulatus näiteks maos ja sooltes sellest, kas aine on valdavalt vees lahustuv (ioniseeritud, dissotsieerunud) või rasvlahustuv (ioniseerimata) ja see on suuresti määratud. selle järgi, kas see (ravim) on nõrk hape või nõrk alus.

Teades ravimite füüsikalis-keemilisi omadusi ja ksenobiootilise läbitungimise protsesside iseärasusi läbi erinevate koebarjääride, on võimalik ennustada, kuidas konkreetne ravim imendub verre, jaotub elunditesse ja kudedesse ning väljub organismist.

Tugevate happeliste või leeliseliste omadustega ravimid on vere ja soolesisu pH juures ioniseeritud kujul ning imenduvad seetõttu halvasti. Näiteks streptomütsiin, kanamütsiin on ravimid, millel on tugevate leeliste omadused, mistõttu nende imendumine seedetraktist on ebaoluline ja ebastabiilne. Sellest järeldub, et selliseid ravimeid tuleks manustada ainult parenteraalselt.

On märgata, et ravimite imendumine väheneb, aeglustub soolestiku suurenenud motoorikaga, samuti: kõhulahtisus (kõhulahtisus). Imendumine muutub ka soolestiku motoorset aktiivsust vähendavate ainete mõjul, näiteks antikolinergiliste ainete (atropiini rühma ravimid) mõjul.

Soole limaskesta põletikuliste protsessidega, selle tursetega kaasneb ka ravimite imendumise pärssimine, näiteks hüpotiasiidi imendumine väheneb järsult kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel.

Imendumist mõjutab ka ravimaine keemiline ja füüsikaline struktuur. Näiteks mõned kvaternaarsed ammooniumiühendid (sisaldavad neljavalentset lämmastikuaatomit N), mis on kurarepodaalsed ravimid (tubokurariin, anatruksoonium, ditüliin jne) - lihasrelaksandid, ei tungi üldse rakkude lipiidkihti ja seetõttu peavad need olema manustada ainult intravenoosselt.

Selle osakeste suurus mõjutab ka ravimi imendumist. Toimeaine suurtest agregaatidest koosnevad tabletid ei lagune isegi pika seedetraktis viibimise korral hästi ja seetõttu imenduvad need halvasti. Paremini imenduvad ravimained dispergeeritud kujul või emulgeeritud kujul.

2) aktiivne transport. Sel juhul toimub ainete liikumine läbi membraanide membraanides endas sisalduvate transpordisüsteemide abil;

Aktiivne transport eeldab, et imendumine toimub spetsiaalsete kandjate (kergendatud absorptsioon) - kandjate abil, see tähendab, et see hõlmab teatud ainete ülekandmist läbi rakumembraanide, kasutades neis esinevaid valgukandjaid (ensüümvalgud või transportvalgud). Nii kanduvad aminohapped (suhkrud, pürimidiini alused) läbi hematoentsefaalbarjääri, platsenta, nõrgad happed - neerude proksimaalsetes tuubulites.

Aktiivne transport - seda teostavad spetsiaalsed energiatarbimisega kandjad ja see võib liikuda kontsentratsioonigradienti vastu; seda mehhanismi iseloomustab selektiivsus, kahe aine konkurents ühe kandja pärast ja "küllastumine", st protsessi maksimaalse kiiruse saavutamine, mida piirab kandja kogus ja mis ei suurene koos kontsentratsiooni edasise suurenemisega. imendunud aine; sel viisil neelduvad hüdrofiilsed polaarsed molekulid, hulk anorgaanilisi ioone, suhkruid, aminohappeid jne;

Oluline on meeles pidada, et aktiivset transporti me praktiliselt mõjutada ei saa.

• 3) Filtreerimine(konvektsioontransport) - ravimimolekulide läbimine läbi membraanide pooride, mille tähtsus on pooride väiksuse tõttu (keskmiselt kuni 1 nm) küllaltki piiratud; Lisaks molekulide suurusele sõltub filtreerimine nende hüdrofiilsusest, dissotsieerumisvõimest, osakeste ja pooride laengu vahekorrast, samuti hüdrostaatilisest, osmootsest ja onkootilisest rõhust; sel viisil neeldub vesi, mõned ioonid ja väikesed hüdrofiilsed molekulid;
• 4) pinotsütoos. Ravimid, mille molekulmass on üle 1000 daltoni, võivad rakku siseneda ainult pinotsütoosi teel, see tähendab rakuvälise materjali imendumise kaudu membraani vesiikulite kaudu. See protsess on eriti oluline polüpeptiidstruktuuriga ravimite puhul, aga ka ilmselt tsüanokobalamiini (vitamiin B-12) kompleksi puhul, millel on sisemine Castle'i faktor.

Loetletud absorptsiooni (absorptsiooni) mehhanismid "töötavad" reeglina paralleelselt, kuid valdava panuse annab tavaliselt üks neist (passiivne difusioon, aktiivne transport, filtreerimine, pinotsütoos). Niisiis, suuõõnes ja maos toimub passiivne difusioon peamiselt ja filtreerimine toimub vähemal määral. Muud mehhanismid praktiliselt ei osale.

Peensooles ei ole takistusi kõigi imendumismehhanismide rakendamisel; kumb domineerib, sõltub ravimist.

Jämesooles ja pärasooles domineerivad passiivsed difusiooni- ja filtreerimisprotsessid. Need on ka peamised mehhanismid ravimite naha kaudu imendumisel.

Mis tahes ravimi kasutamine terapeutilistel või profülaktilistel eesmärkidel algab selle sisestamisest kehasse või kehapinnale kandmisest. Toime arengu kiirus, raskusaste ja kestus sõltuvad manustamisviisist.

Ravimite jaotumine ja transport kehas

Pärast imendumist satuvad ravimained reeglina verre ja seejärel kanduvad need erinevatesse organitesse ja kudedesse. Ravimi jaotumise olemuse määravad paljud tegurid, olenevalt sellest, milline ravim jaotub organismis ühtlaselt või ebaühtlaselt. Olgu öeldud, et enamik ravimeid jaotub ebaühtlaselt ja vaid väike osa on suhteliselt ühtlaselt jaotunud (inhalatsiooniravimid anesteesiaks). Kõige olulisemad tegurid, mis mõjutavad ravimi levikut, on järgmised:

• 1) lahustuvus lipiidides,
• 2) plasmavalkudega seondumise määr,
• 3) piirkondliku verevoolu intensiivsus.

Ravimi lipiidide lahustuvus määrab selle võime ületada bioloogilisi barjääre. See on ennekõike kapillaaride sein ja rakumembraanid, mis on erinevate histohemaatiliste barjääride, eriti näiteks hematoentsefaalbarjääride ja platsentaarbarjääride peamised struktuurid. Ioniseerimata rasvlahustuvad ravimid tungivad kergesti läbi rakumembraanide ja jaotuvad kõigis kehavedelikes. Läbi rakumembraanide halvasti tungivate ravimite (ioniseeritud ravimid) jaotus ei ole nii ühtlane.

BBB läbilaskvus suureneb koos vereplasma osmootse rõhu tõusuga. Erinevad haigused võivad muuta ravimite jaotumist organismis. Seega võib atsidoosi tekkimine kaasa aidata ravimite tungimisele kudedesse - nõrkadesse hapetesse, mis sellistes tingimustes on vähem dissotsieerunud.

Mõnikord sõltub ravimaine jaotus ravimi afiinsusest teatud kudede suhtes, mis viib nende akumuleerumiseni üksikutesse elunditesse ja kudedesse. Näitena võib tuua kudede depoo moodustumise joodi (J) sisaldavate ravimite kasutamisel kilpnäärme kudedes. Tetratsükliinide kasutamisel võivad viimased selektiivselt koguneda luukoesse, eriti hammastesse. Sel juhul võivad hambad, eriti lastel, omandada kollase värvuse.

Selline toime selektiivsus on tingitud tetratsükliinide afiinsusest luukoe bioloogiliste substraatide suhtes, nimelt

tetratsükliini-kaltsiumi kompleksid kelaatide tüübi järgi (hela - vähi küünis). Neid fakte on oluline meeles pidada, eriti lastearstide ja sünnitusabi-günekoloogide jaoks.

Mõned ravimid võivad koguneda suurtes kogustes rakkudesse, moodustades raku depoode (Acrichin). See juhtub ravimaine seondumise tõttu intratsellulaarsete valkude, nukleoproteiinide, fosfolipiididega.

Mõned anesteetikumid võivad oma lipofiilsuse tõttu moodustada rasvaladusid, millega tuleks samuti arvestada.

Ravimid ladestuvad reeglina pöörduvate sidemete tõttu, mis põhimõtteliselt määrab nende kudede hoidlates viibimise kestuse. Kui aga verevalkude (sulfadimetoksiin) või kudedega (raskmetallisoolad) moodustuvad püsivad kompleksid, pikeneb nende vahendite olemasolu depoos oluliselt.

Samuti tuleb meeles pidada, et pärast süsteemsesse vereringesse imendumist siseneb suurem osa ravimainest esimestel minutitel nendesse organitesse ja kudedesse, mida veri kõige aktiivsemalt perfuseerib (süda, maks, neerud). Lihaste, limaskestade, naha ja rasvkoe küllastumine ravimiga toimub aeglasemalt. Ravimite terapeutilise kontsentratsiooni saavutamiseks neis kudedes kulub aega mõnest minutist mitme tunnini.

Ravimi manustamisviis määrab suuresti ära, kas see võib jõuda toimekohta (biofaasi) (näiteks põletikukoldesse) ja omada ravitoimet.

Ravimite läbimine seedetrakti kaudu seotud nende lipiidide lahustuvuse ja ionisatsiooniga. On kindlaks tehtud, et ravimainete suukaudsel manustamisel ei ole nende imendumise kiirus seedetrakti erinevates osades sama. Pärast mao ja soolte limaskesta läbimist satub aine maksa, kus see läbib maksaensüümide toimel olulisi muutusi. Ravimi imendumise protsessi maos ja sooltes mõjutab pH. Seega on maos pH 1-3, mis aitab kaasa hapete kergemale imendumisele ning peen- ja jämesoole pH tõusu 8 alusele. Samal ajal võivad mao happelises keskkonnas mõned ravimid, näiteks bensüülpenitsilliin, hävida. Seedetrakti ensüümid inaktiveerivad valke ja polüpeptiide ning sapisoolad võivad kiirendada ravimite imendumist või aeglustada, moodustades lahustumatuid ühendeid. Imendumiskiirust maos mõjutavad toidu koostis, mao motoorika, söögikordade ja ravimite võtmise vaheline ajavahemik. Pärast vereringesse sisenemist jaotub ravim kõigis keha kudedes, kusjuures olulised on selle lahustuvus lipiidides, vereplasma valkudega suhtlemise kvaliteet, piirkondliku verevoolu intensiivsus ja muud tegurid. Märkimisväärne osa ravimist siseneb esimest korda pärast imendumist kõige aktiivsemalt verega varustatud organitesse ja kudedesse (süda, maks, kopsud, neerud) ning lihased, limaskestad, rasvkude ja nahk küllastuvad aeglaselt raviainetega. . Seedesüsteemis halvasti imenduvaid vees lahustuvaid ravimeid manustatakse ainult parenteraalselt (näiteks streptomütsiin). Rasvlahustuvad ravimid (gaasilised anesteetikumid) jaotuvad kiiresti kogu kehas.

Imendumismehhanismid (ravimi transpordimehhanismid) on näidatud joonisel fig. 2.3.

Kõige tavalisem ravimite transpordi mehhanism on passiivne difusioon läbi sooleseina rakkude (enterotsüütide) membraanide. Imendumiskiirus on sel juhul võrdeline ainete kontsentratsioonigradiendiga ja sõltub oluliselt nende lahustuvusest membraanis (kõige kergemini imendub passiivse difusiooni teel lipofiilsed mittepolaarsed ained ).

Riis. 2.3.

AGA – difusioon; AT - filtreerimine; FROM – aktiivne transport; D - pinotsütoos

Difusioon läbib reeglina elektrolüüte, mis on dissotsieerimata olekus. Ravimi lahustuvuse ja ionisatsiooniastme määrab mao ja soolte sisu pH. Tuleb rõhutada, et ravimid imenduvad hästi ka pärasooles passiivse difusiooni teel, mis on ravimite rektaalse manustamise aluseks. Passiivse transpordi tüübid on näidatud joonisel fig. 2.4.

Riis. 2.4.

Vesi, elektrolüüdid ja väikesed hüdrofiilsed molekulid (nagu uurea) transporditakse verre teise mehhanismi kaudu - filtreerimine läbi pooride sooleepiteelis. Pooride filtreerimine on oluline alla 100 Da molekulmassiga ravimite imendumiseks ja see viiakse läbi kontsentratsioonigradienti järgi.

Kasutab rakumembraanide spetsiaalseid mehhanisme energiakuluga, et transportida teatud ioone või molekule vastu kontsentratsioonigradienti. Seda iseloomustab selektiivsus, küllastus. Aktiivse transpordiga konkureerivad ained ühise transpordimehhanismi pärast (näiteks teatud vitamiinide ja mineraalainete assimilatsiooni käigus). Imendumisaste sõltub ravimi annusest, kuna on võimalik "kandjavalkude küllastumise" nähtus. Aktiivse transpordi omadused on näidatud joonisel fig. 2.5.

Peamine imemismehhanism ksenobiootikumid (sünteesitud ravimained) - passiivne difusioon. Sest looduslikku päritolu ained, nagu aminohapped, vitamiinid, olulised mikroelemendid jne, on organismis spetsiaalsed aktiivsed transpordimehhanismid. Sel juhul on assimilatsiooni põhitee aktiivne transport ja passiivne difusioon hakkab mängima rolli ainult väga kõrgete kontsentratsioonide korral.

Suurte molekulidega ravimained või suure transpordimolekuliga ravimaine kompleksid imenduvad pinotsütoos. Sel juhul invagineeritakse sooleepiteeli rakumembraani membraan ja moodustub vesiikul (vakuool), mis täidetakse kinni jäänud vedelikuga koos ravimiga. Vakuool migreerub läbi raku tsütoplasma vastasküljele ja vabastab selle sisu keha sisekeskkonda. Pinotsütoos ei ole aga ravimi imendumiseks hädavajalik ja seda kasutatakse ainult

harvadel juhtudel (näiteks tsüanokobalamiini kompleksi assimileerimisel valguga - Castle'i sisemine tegur).

Riis. 2.5.

Kaasaegsed kontrollitud vabanemisega tehnoloogiad ravimite tootmisel kasutavad selliseid tehnoloogilisi meetodeid nagu:

• abiainete kasutamine;
• granuleerimine;
• mikrokapseldamine;
• spetsiaalse pressimise rakendamine;
• kate jne.

Nende abiga saate muuta tableti lagunemisaega, ravimaine lahustumise või vabanemise kiirust, vabanemiskohta ja viibimise kestust seedetrakti teatud piirkonnas (absorptsiooniakna kohal). . Ja see omakorda määrab imendumise kiiruse ja täielikkuse, ravimi kontsentratsiooni dünaamika veres, st. ravimi biosaadavus. Mõnede ravimite jaoks valmistatakse kleepuvate omadustega mikroosakestest tablette, mis "kleepuvad" limaskestale, või tablette, mis paisuvad maos nii, et need hõljuvad pinnal ja/või ei pääse läbi püloorse sulgurlihase soolde. Tablettide lagunemise kiirust maos mõjutab nende valmistamise viis. Niisiis, tavalised (pressitud) tabletid on tugevamad kui tritureerimine (vormitud). Lagunemiskiirus sõltub ka abiainetest, mida kasutatakse tabletisegule vajalike omaduste (voolavus, plastilisus, kokkusurutavus, niiskusesisaldus jne) andmiseks.

Enterotabletid saadakse nende katmisel enterokattega või eelnevalt selliste katetega kaetud graanulite või mikrokapslite kokkupressimisel. Vajadusel võivad kestad anda ka pikema lahustumisviivituse kui 1 tund, mille tablett maos veedab. Kest võib olla üsna paks, näiteks suhkur, mille mass on mõnikord suurem kui ravimainet sisaldava tabletisüdamik. Õhukesed kilekestad (alla 10% tableti massist) võivad olla valmistatud tselluloosist, polüetüleenglükoolidest, želatiinist, kummiaraabikust jne. Kesta valimise ja täiendavate ainete sisseviimisega on võimalik saavutada toimeaine kontsentratsiooni tõusu aeglustumine veres, mis on oluline soovimatu reaktsiooni tekke riski vähendamiseks ja (või) nihutamiseks. aega, et jõuda maksimumini mitme tunni võrra, kui on vaja pikendada ravimi toimet ja seeläbi vähendada manustamissagedust, et parandada ravisoostumust. Näiteks retardtablette valmistatakse tavaliselt ravimi mikrohelmeste pressimisel biopolümeeri kestaks või dispergeerimisel biopolümeermaatriksisse. Aluse või kesta järkjärgulise (kiht-kihilt) lahustumisel vabanevad järjestikused osad ravimainest. Kaasaegsed kõrgtehnoloogilised manustamismeetodid võimaldavad saavutada ravimaine järkjärgulise ühtlase vabanemise, näiteks tekitades toimeainega kapsli sees osmootse rõhu. Sellele põhimõttele tuginedes on loodud uued ravimvormid tuntud ravimitel nifedipiin (Corinfar Uno), indapamiidil (Indapamide retard-Teva), piribediil (Pronoran®), tamsulosiinil (Omnic Okas), glipisiidil (Glibenez retard), trasodoonil (Trittico). loodud. Kontrollitud (kontrollitud) vabanemist saab saavutada spetsiaalse polümeeriga kaetud ravimainega mikrokapslite kasutamisega tablettides. Pärast väliskihi lahustumist hakkab vedelik kapslisse voolama ja kui südamik lahustub, toimub ravimaine järkjärguline vabanemine ja difusioon läbi kapsli membraani. Peamiseks teguriks, mis piirab selliste ravimvormide tootmist ja kasutamist, jääb tingimuseks, et kogu toimeaine on vaja vabastada ajal, mil tablett läbib seedetraktis peamisi ravimi imendumiskohti – 4-5 tundi.

Viimastel aastatel on ravimite kohaletoimetamiseks kasutatud nanoosakeste süsteeme. Lipiidide nanoosakestel (liposoomidel) on ilmsed eelised tänu suurele biosobivusele ja mitmekülgsusele. Need süsteemid võimaldavad luua ravimpreparaate paikseks, suukaudseks, inhalatsiooniks või parenteraalseks manustamiseks. Liposoomipõhiste ravimite tõestatud ohutus ja efektiivsus on muutnud need atraktiivseteks kandidaatideks nii farmaatsiatoodete kui ka vaktsiinide, diagnostika ja toitainete jaoks. Liposoom rakus on näidatud joonisel fig. 2.6. Liposoomid on nagu vesiikulid, mis koosnevad paljudest, vähestest või ainult ühest fosfolipiidide kaksikkihist. Südamiku polaarne olemus võimaldab kapseldatavate polaarsete ravimimolekulide paremat kohaletoimetamist. Liposoomi kapseldatud ravim on näidatud joonisel fig. 2.7. Amfifiilsed ja lipofiilsed molekulid lahustuvad fosfolipiidide kaksikkihis vastavalt nende afiinsusele fosfolipiidide suhtes. Kahekihiliste niosoomide moodustumine on võimalik fosfolipiidide asemel mitteioonsete pindaktiivsete ainete osalusel.

Riis. 2.6.

Riis. 2.7.

Erilisi tehnoloogilisi probleeme tekitavad arendajatele mitut toimeainet sisaldavad kombineeritud preparaadid, mille optimaalseks imendumiseks on vaja erinevaid tingimusi. Muidugi, kui nõuded komponentide assimilatsioonikohale ja -ajale on samad, võib segu lihtsalt tablettida või vajadusel (näiteks komponentide kokkupuute piiramiseks ladustamise ajal) eelnevalt granuleerida ja kapseldada. komponendid. Kui komponendid vajavad optimaalseks imendumiseks erinevaid seedetrakti sektsioone, pressitakse tabletid erineva lahustumiskiirusega graanulitest. Sel juhul on võimalik kasutada ka mitmekihilist tablettimist või kontrollitud vabanemisega tehnoloogiaid. Tavaliselt ei sisalda kombineeritud ravimi koostis komponente, mis kahjustavad üksteise ohutust, imendumist või farmakoloogilist toimet.

Kui komplekspreparaadi komponendid peavad imenduma erinevatel aegadel (aga samas kohas seedekulglas), siis eraldi sissevõtmisele alternatiivi ei ole.

Sublingvaalne manustamine kasutatakse nitroglütseriini jaoks, sest ravim siseneb koheselt üldisesse vereringesse, möödudes sooleseinast ja maksast. Enamikku ravimeid ei tohiks aga sel viisil võtta, kuna need on vähem tugevatoimelised või ärritavad.

Rektaalne manustamine kasutatakse juhtudel, kui patsient ei saa ravimit suu kaudu võtta iivelduse, neelamisvõimetuse tõttu või kui ta ei saa süüa (näiteks pärast operatsiooni). Rektaalses ravimküünlas segatakse ravim sulava ainega, mis lahustub pärast pärasoolde süstimist. Pärasoole õhuke limaskest on hästi verega varustatud, nii et ravim imendub kiiresti, möödudes esimesel läbimisel maksast.

süstimisviis ( parenteraalne manustamine ) hõlmab ravimi subkutaanset, intramuskulaarset ja intravenoosset manustamisviisi. Vastupidiselt suukaudsele manustamisele sisenevad parenteraalselt manustatud ravimid vereringesse sooleseinast ja maksast mööda minnes, seega kaasneb selle manustamisega kiirem ja reprodutseeritavam reaktsioon. Parenteraalset manustamist kasutatakse järgmistel juhtudel: patsient ei saa suukaudselt ravimeid võtta, ravim peab kiiresti ja kindlas annuses kehasse jõudma, samuti imendub see halvasti või ettearvamatult.

Kell subkutaansed süstid nõel sisestatakse naha alla ja ravim siseneb kapillaaridesse ja viiakse seejärel vereringega minema. Subkutaanset manustamist kasutatakse paljude valgupreparaatide, näiteks insuliini puhul, mis suukaudsel manustamisel seeditakse seedetraktis. Selliste süstide ravimid võivad olla suspensioonid või suhteliselt lahustumatud kompleksid: see on vajalik nende verre sisenemise aeglustamiseks (mitu tundi kuni mitu päeva või kauem) ja manustamissageduse vähendamiseks.

Kui teil on vaja sisestada suur kogus ravimeid, intramuskulaarsed süstid eelistatavalt subkutaansetele süstidele. Selliste süstide jaoks kasutatakse pikemat nõela.

Kell intravenoossed süstid nõel torgatakse otse veeni. Seda on tehniliselt keerulisem teha kui teisi manustamisviise, eriti õhukeste, liikuvate või sklerootiliste veenidega inimestel. Intravenoosne manustamisviis ühe süsti või pideva tilgutiga on parim viis ravimi kiireks ja täpses annuses ettenähtud sihtkohta toimetamiseks.

Transdermaalne manustamine kasutatakse ravimite puhul, mida saab kehasse süstida nahale kinnitatava plaastriga. Sellised ravimid, mis on mõnikord segatud kemikaalidega, mis hõlbustavad naha tungimist, sisenevad vereringesse ilma süstimata aeglaselt ja pidevalt paljude tundide, päevade ja isegi nädalate jooksul. Kuid mõnedel inimestel tekib plaastriga kokkupuute kohas naha ärritus. Lisaks ei pruugi sellise manustamise korral ravimit läbi naha piisavalt kiiresti manustada. Transdermaalselt manustatakse ainult suhteliselt väikestes päevaannustes manustatavaid ravimeid, nagu nitroglütseriin (stenokardia raviks), nikotiin (suitsetamisest loobumiseks) ja fentanüül (valu vaigistamiseks).

Mõnda ravimit, näiteks üldanesteesias kasutatavaid gaase ja aerosooli kujul olevaid astmaravimeid, võib kehasse süstida. sissehingamise teel (sissehingamise teel). Nad sisenevad kopsudesse ja sealt vereringesse. Sel viisil võetakse ravimeid suhteliselt vähe.

Neeldumiskiiruse konstant (To a) iseloomustab süstekohast verre sisenemise kiirust.

Ravimite farmakokineetika skeem on toodud joonisel fig. 2.8.

Riis. 2.8. Ravimite farmakokineetika(skeem)

Ravimite jaotumine, metabolism, eritumine

Jaotus muutub hematoentsefaalbarjääri läbilaskvuse suurenemisega (meningiit, entsefaliit, TBI, šokk, kofeiin, aminofülliin) ja hematoentsefaalbarjääri (prednisoloon, insuliin) läbilaskvuse vähenemisega.

Hüdrofiilsed ühendid tungivad läbi hematoentsefaalbarjääri halvemini (kesknärvisüsteemile avalduvate kõrvaltoimete sagedus on väiksem).

Rasvumise korral muutub jaotus ravimi liigse kuhjumisega kudedesse (lipofiilsed ühendid). Ravimi jaotusruumala ( V d) iseloomustab selle omastamise astet kudedes vereplasmast (seerumis). V d( V d =D/C 0) – tingimuslik vedeliku maht, milles on vaja lahustada kogu kehasse sattunud ravimi annus ( D ) kuni m seerumis (C0). Jaotus muutub hüpoproteineemiaga (hepatiit, nälg, glomerulonefriit, vanadus), hüperproteineemia (Crohni tõbi, reumatoidartriit), hüperbilirubineemia.

Ravimi biotransformatsiooni faasid on näidatud joonisel fig. 2.9. Lipofiilsete ravimite metabolism muutub maksapatoloogiaga (vajalik on vähendada ravimite annust või annuste sagedust), mitme ravimi samaaegsel manustamisel. Paljud vitamiinid, eriti vitamiin B6, on ravimeid metaboliseerivate ensüümide kofaktorid. Seega suurendavad B6-vitamiini rikkad toidud levodopa lagunemise kiirust. See vähendab dopamiini kontsentratsiooni veres. Parkinsonismivastaste ravimite toime raskusaste väheneb. Teisest küljest võib B6-vitamiini puudus vähendada selliste ravimite nagu isoniasiidi ja teiste ainevahetuse kiirust.

Ravimi täielik kliirens (C1 t) iseloomustab keha ravimist puhastamise kiirust. On neerud (Clr) ja ekstrarenaalsed ( Cl er) kliirensid, mis kajastavad ravimaine eritumist vastavalt uriiniga ja muudel viisidel (peamiselt sapiga). Kogukliirens on renaalse ja ekstrarenaalse kliirensi summa. pool elu ( T 1/2) - aeg, mis kulub ravimi kontsentratsiooni poole võrra vähendamiseks veres, sõltub eliminatsiooni kiiruse konstandist ( T 1/2 = 0,693/K el) . Eliminatsiooni kiiruse konstandid (To el) ja väljaheited (To ate) iseloomustavad vastavalt ravimi kadumise kiirust organismist biotransformatsiooni ja eritumise teel, eritumise kiirust uriiniga, väljaheitega, süljega jne. Hüdrofoobsete ravimite eliminatsioon muutub koos maksapatoloogiaga (on vaja vähendada ravimite annus või annuste sagedus), südamepuudulikkus.

Ravimite eliminatsioon muutub mikrosomaalsete maksaensüümide aktiivsust pärssivate ravimite (tsimetidiin) samaaegsel manustamisel Hüdrofiilsete ravimite eritumine muutub uriini pH muutustega, aktiivse tubulaarsekretsiooni vähenemisega (hüpoksia, infektsioon, mürgistus). Elektrolüütide ja mitteelektrolüütide reabsorptsioon ja sekretsioon nefronis on näidatud joonisel fig. 2.10.

• Kuznetsova N.V. Kliiniline farmakoloogia. M., 2013.
• Katzung B. G. Põhi- ja kliiniline farmakoloogia. M.: Binom, 1998.

Üldine farmakoloogia. Farmakokineetika. Ravimite kehasse viimise viisid ja vahendid.

Kliinilise farmakoloogia õppeaine ja ülesanded.

Kliiniline farmakoloogia (CP)– teadus, mis uurib efektiivse ja ohutu farmakoteraapia põhimõtteid ja meetodeid, ravimite (ravimite) kliinilise väärtuse määramise ja optimaalse kasutamise meetodeid.

Kliinilise farmakoloogia aine on ravim kliinilises praktikas.

Farmakokineetika- raviainete kontsentratsiooni muutused terve ja haige inimese kehakeskkonnas, samuti mehhanismid, mille kaudu need muutused läbi viiakse.

Farmakokineetika – imendumine, jaotumine, ladestumine, transformatsioonid

ja ravimite eritumine.

Kõik ravimite kehasse viimise viisid võib jagada enteraalseks ja parenteraalseks. Enteraalsed manustamisviisid ( enteros- sooled) võimaldavad ravimi sisenemist organismi seedetrakti limaskestade kaudu. Enteraalsed manustamisviisid hõlmavad järgmist:

· Suukaudne manustamine (sees, suu kaudu)- ravimite sisseviimine kehasse allaneelamise teel. Sel juhul satub ravim esmalt makku ja soolestikku, kus see imendub 30-40 minuti jooksul portaalveeni süsteemi. Lisaks siseneb ravim koos verevooluga maksa, seejärel alumisse õõnesveeni, paremasse südamesse ja lõpuks kopsuvereringesse. Sel viisil manustatakse kõige sagedamini tahkeid ja vedelaid ravimvorme (tabletid, dražeed, kapslid, lahused, pastillid jne).

· Rektaalne tee (> päraku kohta)- ravimi sisestamine päraku kaudu pärasoole ampulli. Sel viisil manustatakse pehmeid ravimvorme (suposiitide, salvide) või lahuseid (kasutades mikroklüstreid). Aine imendumine toimub hemorroidide veenide süsteemis. Esimese kolme eluaasta lastel kasutatakse sageli rektaalset manustamisviisi.

· Sublingvaalne (keele alla) ja subbukaalne (igeme ja põse vahele jäävasse õõnsusse) süstimine. Sel viisil manustatakse tahkeid ravimvorme (tabletid, pulbrid), osa vedelaid vorme (lahuseid) ja aerosoole. Nende manustamisviiside korral imendub ravim suu limaskesta veenidesse ja siseneb seejärel järjestikku ülemisse õõnesveeni, paremasse südamesse ja kopsuvereringesse. Pärast seda viiakse ravim südame vasakusse külge ja siseneb arteriaalse verega sihtorganitesse.

Parenteraalne manustamine on ravimi manustamisviis, mille käigus see siseneb kehasse, möödudes seedetrakti limaskestadest.

· süsti sissejuhatus. Selle manustamisviisiga siseneb ravim kohe süsteemsesse vereringesse, möödudes portaalveeni ja maksa lisajõgedest. Süstimine hõlmab kõiki meetodeid, mille käigus kahjustatakse sisekudede terviklikkust. Need viiakse läbi süstla ja nõela abil.

· Intravenoosne manustamine. Selle manustamisviisiga torkab süstlanõel läbi naha, hüpodermise, veeni seina ja ravim süstitakse otse süsteemsesse vereringesse (alumisse või ülemisse õõnesveeni). Ravimit võib manustada aeglaselt või kiiresti (boolusena), samuti tilguti.

· Intramuskulaarne manustamine. Sel viisil manustatakse igat tüüpi vedelaid ravimvorme ja pulbrite lahuseid. Süstlanõel läbistab naha, hüpodermise, lihase fastsia ja seejärel selle paksuse, kuhu ravim süstitakse. Mõju ilmneb 10-15 minutiga. Süstitava lahuse maht ei tohi ületada 10 ml. Intramuskulaarse süstimise korral imendub ravim vähem täielikult kui intravenoossel manustamisel, kuid paremini kui suukaudsel manustamisel.

Sissehingamise manustamine- ravimaine sissetoomine selle aurude või väikseimate osakeste sissehingamise teel.

Transdermaalne manustamine- ravimi manustamine nahale, et tagada selle süsteemne toime.

Kohalik rakendus. Sisaldab ravimi manustamist nahale, silmade limaskestadele (konjunktiiv), ninale, kõrile.

Ravimi imendumise mehhanismid.

Imemine- on ravimite süstekohast verre jõudmise protsess. Raviaine imendumine sõltub selle kehasse viimise viisist, ravimvormist, füüsikalis-keemilistest omadustest (lipiidides lahustuvus või aine hüdrofiilsus), samuti verevoolu intensiivsusest süstekohas.

Suukaudselt manustatud ravimid imenduvad läbi seedetrakti limaskesta, mille määrab nende lipiidide lahustuvus ja ionisatsiooniaste. Imendumisel on 4 peamist mehhanismi: difusioon, filtreerimine, aktiivne transport, pinotsütoos.

Passiivne difusioon toimub läbi rakumembraani. Imendumine toimub seni, kuni ravimi kontsentratsioon biomembraani mõlemal küljel on võrdne. Lipofiilsed ained (näiteks barbituraadid, bensodiasepiinid, metoprolool jt) imenduvad sarnaselt ning mida kõrgem on nende lipofiilsus, seda aktiivsem on nende tungimine läbi rakumembraani. Ainete passiivne difusioon kulgeb ilma energiakuluta piki kontsentratsioonigradienti.

Hõlbustatud difusioon on ravimite transportimine läbi bioloogiliste membraanide spetsiifiliste kandjamolekulide osalusel. Sel juhul toimub ravimi ülekandmine ka kontsentratsioonigradienti mööda, kuid ülekandekiirus on palju suurem. Näiteks tsüanokobalamiin imendub sel viisil. Selle difusiooni rakendamisel on kaasatud spetsiifiline valk - gastromukoproteiin (sisemine Castle'i faktor), mis moodustub maos. Kui selle ühendi tootmine on häiritud, väheneb tsüanokobalamiini imendumine ja selle tulemusena tekib pernicious aneemia.

Filtreerimine viiakse läbi rakumembraanide pooride kaudu. See passiivse absorptsiooni mehhanism kulgeb ilma energiakuluta ja toimub piki kontsentratsioonigradienti. See on tüüpiline hüdrofiilsetele ainetele (näiteks atenolool, lisinopriil jne), aga ka ioniseeritud ühenditele.

Aktiivne transport viiakse läbi rakumembraanide spetsiifiliste transpordisüsteemide osalusel. Erinevalt passiivsest difusioonist ja filtreerimisest on aktiivne transport energiat tarbiv protsess ja seda saab läbi viia kontsentratsioonigradienti vastu. Sel juhul võivad sama transpordimehhanismi pärast konkureerida mitu ainet. Aktiivse transpordi meetodid on väga spetsiifilised, kuna need kujunesid välja organismi pika evolutsiooni käigus oma füsioloogiliste vajaduste rahuldamiseks. Just need mehhanismid on peamised toitainete rakkudesse toimetamiseks ja ainevahetusproduktide eemaldamiseks.

Pinotsütoos (korpuskulaarne absorptsioon või pensorptsioon) on ka energiakuluga absorptsiooni liik, mille rakendamine on võimalik kontsentratsioonigradiendi vastu. Sel juhul toimub raviaine kinnipüüdmine ja rakumembraani invaginatsioon koos vakuooli moodustumisega, mis läheb raku vastasküljele, kus koos ravimühendi vabanemisega toimub eksotsütoos.

Vaba Enamik vereplasmas olevatest ravimainetest on seotud vaid osaliselt ja vabas vormis, ülejäänu on seotud ravimikandjavalkudega. See sidumine on pöörduv ja seda saab kirjeldada järgmise skeemi abil:

Vastavalt skeemile (2.3) saab ravimi sidumisastme määrata järgmiselt:

Mida suurem on seondumisaste, seda vähem on vaba ravimit vereplasmas ja seda väiksem on selle terapeutiline toime, sest. kandevalguga seotud ravim ei saa interakteeruda efektorsüsteemidega (eriti retseptoritega); see toimib depoona.
Raviainete transport on oluline protsess. Lisaks jaotuvad organismis erinevad madala molekulmassiga bioloogiliselt aktiivsed ained, mis jõuavad vereringe abil oma toimekohtadesse ja eritusorganitesse. Transporditava aine tsirkulatsioon veres loob tingimused selle süsteemseks toimeks ja selle toime kestus on sageli korrelatsioonis ravimi vereringes viibimise kestusega.
Ravimite koostoime olemus vere transpordisüsteemidega määrab nende farmakoloogilise aktiivsuse ja selektiivse akumuleerumise konkreetses elundis. Ravimi sidumata fraktsioon siseneb eferentsetesse organitesse ja kudedesse ning läbib metabolismi, samas kui seotud fraktsioon toimib ainult toimeaine reservina. Kandevalkude toime skeem ravimite farmakokineetikale on näidatud joonisel 1. 2.4.

Riis. 2.4. Transportvalkude mõju ravimite farmakokineetikale

Ainult paljude ravimite jaoks on spetsiifilised kandjavalgud. Spetsiifiliste transpordivalkude näideteks on: türoksiini siduv globuliin kilpnäärmehormoonide jaoks, transkortiin kortisooli, kortikosterooni ja progesterooni jaoks, sugusteroide siduv globuliin testosterooni ja östradiooli jaoks, transferriin raua jaoks jne.
Enamikul ravimitel ei ole vereplasmas spetsiifilisi transportereid, nende molekulid transporditakse seondudes vereplasma mittespetsiifiliste transportvalkudega, peamiselt albumiiniga. Vererakud, peamiselt erütrotsüüdid ja trombotsüüdid, võivad toimida teiste mittespetsiifiliste transporteritena.
Seerumi albumiin
Seerumi albumiinil on ainulaadne võime siduda peaaegu kõiki eksogeenseid ja endogeenseid madala molekulmassiga aineid, mis on tõenäoliselt tingitud molekuli struktuurilistest iseärasustest. Huvitav on märkida, et albumiini kompleksne moodustumine ravimainetega põhjustab viimaste hüdrofoobsuse suurenemist. Seda võib pidada ka üheks teguriks, mis soodustab ravimite püsimist (ladestumist) organismis*.
Ravimi albumiiniga seondumise mittespetsiifilist olemust ei tohiks mõista nii, nagu ei sõltuks kompleksi moodustumine toimeaine molekuli struktuurist. Väga sageli on selline sõltuvus; mõnikord suurendab polaarsete rühmade kasutuselevõtt isegi ravimite afiinsust albumiini suhtes ning bensodiasepiinide ja trüptofaani puhul on koostoime seerumi albumiiniga stereospetsiifiline. Polaarsete jääkide olemasolu ravimimolekulis põhjustab väljendunud kompleksi moodustumist albumiini molekuliga. Tabelis. 2.2 on loetletud ravimained, mis terapeutiliste annuste manustamisel on rohkem kui 80% ulatuses seotud seerumi albumiiniga.
Seerumi albumiinil on ainulaadne võime siduda paljusid madala molekulmassiga ravimeid. Albumiinil on vähemalt mitu ravimiga seonduvat kohta (tabel 2.3). Ained, mis seonduvad samasse kohta, võivad välja tõrjuda teisi ühendeid, mille tulemusena muutub nende kontsentratsioon vereplasmas. Inimese seerumi albumiini peamised seondumiskohad on järgmised4:

1. Sait, mis seob rasvhappeid (oleiin-, palmitiin-, steariin-, linool- ja muud pika ahelaga rasvhapped). Need happed on füsioloogiliste pH väärtuste juures plasmas lahustumatud. Rasvhapete seondumine albumiiniga on oluline mitte ainult nende transpordi, vaid ka stabiilsuse jaoks.

• Nagu näidatakse peatükis. 3, hüdrofiilsed ained erituvad organismist kergemini.

albumiin: rasvatustatud albumiin on ebastabiilne. Albumiinil leiti mitu erineva spetsiifilisusega rasvhapete sidumissaiti. On tõenäoline, et need piirkonnad ei suuda teisi ühendeid siduda.

1. Bilirubiini sidumiskoht. Hemoglobiini hävitamisel tekkiv kaudne bilirubiin on vees lahustumatu. Selle transpordi veres teostab albumiin, millel on mitu erineva afiinsusastmega seondumiskohta. Bilirubiini seondumine albumiiniga muudab viimase konformatsiooni, mis viib selle afiinsuse muutumiseni teiste transporditavate molekulide suhtes. Paljud ravimid (varfariin, sulfoonamiidid, steroidhormoonid, orgaanilised värvained, rasvhapped, radioaktiivsed ained jne) võivad bilirubiini albumiiniga kompleksist välja tõrjuda, mis suurendab selle kontsentratsiooni vereplasmas. Kaudse bilirubiini kontsentratsiooni suurenemisega võivad kaasneda joobeseisundi sümptomid ja suprahepaatiline kollatõbi.
2. Varfariini sidumiskoht neelab paljusid endogeenseid väikese molekuliga ühendeid ja ravimeid. Saidi sidumisvõimel on väljendunud stereospetsiifilisus, seega on L(-)- ja R(+)-fenprokumoonil selle saidi suhtes erinev afiinsus. Peamised ravimid, mis seonduvad varfariini sidumiskohaga, on: varfariin, testosteroon, kortisool, klorfibraat, homopürimidasooli derivaadid, bromsulftaleiin, bilignost, triiotrast.
3. Indooli sidumissait moodustab komplekse trüptofaani, L-türoksiini, bensodiasepiini rahustite, ibuprofeeni ja penitsilliinidega. Bensodiasepiinid võivad tõrjuda teisi ravimeid, aga ka trüptofaani, oma seerumi albumiini kompleksist, suurendades seeläbi nende plasmakontsentratsiooni.

Tabel 2.2. Teatud ravimite seondumine albumiiniga3

Tabel 2.3. Ravimid, mis interakteeruvad seerumi albumiini erinevate kohtadega

• Niisiis -

1. Kõige sagedamini seostuvad ravimid seerumi albumiiniga, kuna selle veresisaldus ja seondumisvõime on palju kõrgemad kui teiste transportvalkude - P-globuliinide ja happeliste glükoproteiinidega.
2. Albumiini kontsentratsiooni vähenemisega veres (hüpoalbumineemia) täheldatakse ravimi sidumise väljendunud rikkumist.

• raviained

ravimi kontsentratsioon. Kuna veretranspordisüsteemide võimekus on piiratud, põhjustab ravimite kontsentratsiooni liigne suurenemine seondumisastme langust, vaba fraktsiooni suurenemist ja kõrvaltoimete tõenäosust (joonis 2.5a);
albumiini kontsentratsioon. Mida suurem on albumiini kontsentratsioon, seda rohkem ravim sellega seondub (joonis 2.5b). Hüpoalbumineemia põhjustab ravimite seondumisastme vähenemist ja kõrvaltoimete tõenäosuse suurenemist, eriti kõrge seondumisastmega ravimite puhul (digitoksiin, varfariin, fenütoiin jne);
teiste albumiiniga interakteeruvate ravimite olemasolu. Erilist tähelepanu tuleks pöörata ravimitele, millel on kõrge seos albumiiniga (vt tabel 2.2), sest. need ravimid võivad tõrjuda teisi oma seotusest albumiiniga, mis võib viia nende toime muutumiseni 6 7 ning kõrvaltoimete tõenäosuse suurenemiseni;
endogeense päritoluga ainete olemasolu, mis võivad raviaineid albumiinidega seostamisest välja tõrjuda. Esiteks hõlmavad need ained rasvhappeid ja bilirubiini. Ravimi väljatõrjumine seoses albumiiniga põhjustab selle vaba fraktsiooni kontsentratsiooni suurenemist ja vastavalt kõrvaltoimete tõenäosust.

Võimalik on arvutada õige ravimiannuse muutus algtasemest nii, et ravimi seotud fraktsiooni kontsentratsioon jääb muutumatuks. Need arvutused on graafiliselt esitatud joonisel fig. 2.6. Joonisel näidatud andmed on õiged, eeldades lineaarset seost ravimi annuse ja selle kontsentratsiooni vahel vereplasmas.
Arvutustulemused (joonis 2.6) näitavad, et kui ravimaine seondumise määr verevalkudega on ligikaudu 99%, siis hüpoalbumineemia korral tuleb selle annust vähendada proportsionaalselt vere kontsentratsiooni languse astmega. valgud. Raske hüpoalbumineemia korral ei tohi neid ravimeid kasutada, sest. nendes tingimustes võib lineaarne seos ravimi annuse ja selle kontsentratsiooni vahel vereplasmas katkeda. Lisaks võib isegi ravimi vaba fraktsiooni kontsentratsiooni kerge ületamine põhjustada kõrvaltoimete teket.

Vere valkude sisaldus, % normväärtustest
Riis. 2.6. Hüpoalbumineemia ravimite annuse ligikaudne muutus
Numbrid joonte lähedal näitavad ravimi seondumisastet (SS) plasmavalkudega. Soovitud ravimiannuse leidmiseks on vaja leida hüpoalbumineemia aste piki X-telge, tõsta risti sellest punktist kuni ristumiskohani, mis vastab soovitud ravimi SS-le. Saadud punkti väärtus Y-teljel annab ravimaine soovitatava annuse.

Vähese verevalkudega seonduvate ravimite puhul on annuse kohandamine vajalik ainult raske hüpoalbumineemia korral.
Pange tähele, et verd asendavad lahused (dekstraanid, reopolüglütsiin jne) võimaldavad teil taastada ringleva vere mahtu. Transpordifunktsiooni neil aga praktiliselt ei ole.

• Niisiis -

1. Peamised tegurid, mis määravad ravimikompleksi moodustumise astme vereplasma valkudega, hõlmavad ravimite keemilist struktuuri ja kontsentratsiooni, teiste ravimite või endogeensete ühendite olemasolu, mis võivad konkureerida albumiini samade seondumiskohtade pärast.
2. Verevalkudega seondumise määr muutub hüpoalbumineemiaga. Sellel võib olla suurim kliiniline tähtsus ravimite puhul, mis seonduvad verevalkudega üle 90%. Hüpoalbumineemia korral tuleb selliste ravimite annuseid vähendada proportsionaalselt verevalkude kontsentratsiooni vähenemise astmega.