ГЛАВА 1 ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ ЕНДОКРИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ

1.1. ОСОБЛИВОСТІ ОБСТЕЖЕННЯ ПАЦІЄНТІВ ПРИ ЕНДОКРИННИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ

Підходи до обстеження пацієнтів із ендокринними захворюваннями принципово не відрізняються від прийнятих у клініці внутрішніх хвороб, при цьому необхідно враховувати, що порушення функції ендокринної залози, як правило, супроводжується зміною з боку кількох, а іноді більшості органів та систем. Незважаючи на те, що встановлення діагнозу більшості ендокринопатій потребує верифікації лабораторними або інструментальними методами, домінуюче значення мають дані анамнезу та фізикального дослідження.

Серед загальних особливостей анамнезу ендокринопатій слід зазначити, що за винятком цукрового діабету та інших захворювань, ендокринна патологія частіше розвивається в відносно молодому віці. При порушенні функції більшості ендокринних залозвідбувається зміна маси тіла, зовнішнього вигляду, фізичної активностіта статевої функції. Так, сам факт вагітності та пологів протягом передбачуваного анамнезу у жінки дозволяє з високою ймовірністю засумніватися в наявності у неї важкого ендокринного захворювання. Найбільш значущі питання, які необхідно обговорити під час збирання анамнезу ендокринного захворювання, представлені у таблиці. 1.1.

Для більшості найпоширеніших у клінічній практиці захворювань сімейний анамнез для встановлення діагнозу має обмежене значення (умовним винятком можна вважати цукровий діабет 2 типи). Це з тим, більшість ендокринопатій не спадковими захворюваннями, а патологією зі спадковою схильністю.

Табл. 1.1.Дані анамнезу, типові для багатьох ендокринних захворювань

У дитячій ендокринологічній практиці питома вагаспадкових захворювань суттєво вище. Тим не менш, ряд спадкових ендокринопатій може вперше маніфестувати і у дорослих (синдром множинних ендокринних неоплазій). При багатьох ендокринних захворюваннях діагноз може бути з дуже високою ймовірністю встановлено вже під час оглядупацієнта (табл. 1.2).

Табл. 1.2.Захворювання, діагноз яких часто очевидний під час огляду

Поєднання яскравої клінічної симптоматики багатьох ендокринопатій з особливостями психіки хворих часто призводить до того, що діагностична концепція у лікаря зароджується при першому погляді на пацієнта і опитування ведеться активно, оскільки значущі для діагнозу скарги часто не пред'являються хворим. Але іноді перше враження навіть досвідченого ендокринолога не підтверджується при гормональному дослідженні (наприклад, при гіпотиреозі).

У діагностиці ендокринних захворювань можна виділити 4 групи типових помилок:

1. Ігнорування очевидної клінічної симптоматики.Найчастіше ці помилки допускаються при синдромі Кушинга і акромегалії, коли клінічні прояви, що повільно розвиваються, сприймаються як «вікові» зміни або окремі симптоми(Артеріальна гіпертензія, ожиріння, анемія), або трактуються як самостійні захворювання.

2. Переоцінка важливості лабораторних методів дослідження.Визначення рівня гормонів«про всяк випадок» веде до того, що лабораторні дані зводяться в абсолютну діагностичну значущість. Дуже часто джерелом помилок при інтерпретації даних гормонального дослідженняє ігнорування правил забору матеріалу (додавання консерванту, антикоагулянту та ін.), а також недотримання самої методики гормонального дослідження.

3. Переоцінка важливості інструментальних методів дослідження.Проведення УЗД надниркових залоз або яєчників, комп'ютерної або магнітно-резонансної томографії надниркових залоз або голови без аналізу клінічної картини та визначення рівня необхідних гормонів часто є невірною підставою для висновку про наявність патології відповідних органів. При цьому варіанти анатомічної будовиабо несуттєві відхилення від норми також вважаються прямою вказівкою на патологічний процесі призводять до встановлення діагнозу неіснуючого захворювання.

4. Завзятий пошук ендокринної патології.У осіб із конституційними особливостями обміну речовин, астенічними проявами, вегетативними розладами, аліментарними порушеннями, при зловживанні медикаментами, неврозах та інших психічних розладах нерідко ведеться наполегливий пошук ендокринних захворювань. Ситуацію погіршує безсистемне проведення великої кількостігормональних та інструментальних дослідженьУ багатьох таких пацієнтів вдається виявити якісь клінічно незначущі зрушення, які патогенетично не пов'язані з основним захворюванням.

1.2. ГОРМОНАЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ

Тільки в тому випадку, якщо на підставі анамнезу або при аналізі клінічної картини запідозрено ендокринне захворювання, паци-

енту показано проведення відповідного гормонального дослідження, яке підтвердить або відкине цю підозру. Як зазначалося, здебільшого гормональне дослідження має ключове, а верифицирующее значення для постановки діагнозу. Для постановки діагнозу ряду ендокринних захворювань гормональне дослідження взагалі не використовується (нецукровий та цукровий діабет); у ряді випадків гормональне дослідження має діагностичне значення лише у комплексі з біохімічними показниками (рівень кальцію крові при гіперпаратиреозі). При гормональному дослідженні може бути виявлено зниження продукції того чи іншого гормону (гіпофункція залози), підвищення рівня гормону (гіперфункція) та його нормальний рівень (табл. 1.3).

Табл. 1.3.Патогенез ендокринних захворювань

* Дуже рідкісні, часом казуїстичні ендокринні захворювання. ** Лабораторний феномен, який не має клінічного значення.

Найбільш часто використовуваними в клінічній практиці методами визначення гормонів є різні модифікації радіоімунного методу, а також найбільше поширення

В останнє десятиліття нерадіоактивні методики, зокрема імунохемілюмінісцентний метод. З іншого боку, своє значення повністю втратили хімічні методи визначення низки речовин (зазвичай це метаболіти гормонів та його попередників).

При вивченні функціонального стануендокринних залоз використовуються такі методичні підходи:

визначення вихідного (базального) рівня того чи іншого гормону;

визначення рівня гормону в динаміці з урахуванням циркадіанного ритму його секреції;

визначення рівня гормону в умовах функціональної проби;

Визначення рівня метаболіту гормону.

Найчастіше у клінічній практиці використовується визначення базального рівнятого чи іншого гормону. Зазвичай кров береться вранці (о 8-9 годині) натще, хоча прийом їжі не відбивається на продукції багатьох гормонів. Для оцінки діяльності багатьох ендокринних залоз (щитовидної, паращитовидної) оцінки базального рівня гормону цілком достатньо. Так, рівень ТТГі тиреоїдних гормонів лише незначно варіює протягом доби та меншою мірою, ніж багато інших гормонів залежить від зовнішніх та внутрішніх факторів. При визначенні базального рівня гормону певні складнощі можуть виникати через циркуляцію в крові. кількох молекулярних формодного й того гормону. Насамперед це стосується паратгормона (див. гл. 8).

Більшість гормонів циркулює у крові у зв'язаному з білками-переносниками стані. Як правило, рівень вільного, біологічно активного гормону в крові в десятки чи сотні разів нижчий, ніж загальний (вільний + пов'язаний) рівень гормону. Найчастіше значно більше діагностичне значення має визначення рівня вільного гормону.Це з тим, що у загальному рівні гормону може відбиватися будь-яка динаміка продукції його білка-переносника. Крім того, при певних станах та при призначенні низки препаратів відбувається зміна ступеня зв'язування гормону з його переносниками, що може позначатися на результатах визначення загального рівнягормону.

Рівні більшості гормонів мають характерну добову динаміку (циркадіанний ритм секреції), при цьому дуже часто ця динаміка набуває клінічного значення. Найбільш важлива та ілюстративна в цьому плані динаміка продукції кортизолу (рис. 1.1). Іншими

Рис. 1.1.Циркадіанний ритм продукції кортизолу

прикладами в цьому плані є пролактин і гормон росту, ритм секреції яких також визначаться циклом «сон-неспання». У основі патогенезу низки ендокринних захворювань лежить порушення добового ритму продукції гормону. Так, при хворобі Кушинга базальний рівень кортизолу в ранковий час може не відрізнятися від норми, проте надалі протягом дня не відбувається його фізіологічного зниження, внаслідок чого сумарна добова продукція кортизолу суттєво зростає, зумовлюючи розвиток тяжкої патології.

Крім циркадіанного ритму, на рівні гормону в крові може відбиватися більшість біологічних властивостей.Для багатьох гормонів референтні показники значною мірою залежать від віку(Рис. 1.2). Так, продукція гормону росту максимальна у дитинстві і поступово знижується зі збільшенням віку. Рівень більшості статевих гормонів, крім власне підлоги,значною мірою визначається віком: у міру його збільшення відбувається зниження рівня тестостерону у чоловіків, а постменопаузі значно знижується продукція естрадіолу у жінок. Циклічний характер функціонування статевої системи у жінок визначає суттєві відмінностіу рівні статевих гормонів у різні фази менструального циклуУ зв'язку з цим визначення статевих гормонів у жінки репродуктивного віку здійснюється

Рис. 1.2.Вікова динаміка продукції тестостерону у чоловіків

ний день менструального циклу. Істотна зміна рівня багатьох гормонів відбувається під час вагітності, при цьому на різних термінах інтерпретація результатів гормонального дослідження може істотно відрізнятися. Так, рівень тиреотропного гормону (ТТГ) у першій половині вагітностізнижений приблизно у 30% всіх жінок, тоді як рівень хоріонічного гонадотропіну (ХГ) досягає дуже високих показників.

На рівень ряду гормонів можуть впливати не тільки супутні соматичні захворюваннята прийняті з приводу них лікарські засоби,але й такі фактори як стрес(кортизол, адреналін), особливості екології(Рівень тироксину в регіонах з різним споживанням йоду), склад прийнятої напередодні їжі(С-пептид) та багато інших. Крім урахування зазначених факторів, в інтерпретації гормональних досліджень значною мірою помилок дозволяє уникнути їх проведення за певними та досить суворими клінічними показаннями.

Основним принципом оцінки діяльності гіпофіз-залежних (щитовидна залоза, кора надниркових залоз, гонади) та ряду інших ендокринних залоз є визначення так званих діагностичних пар гормонівУ більшості випадків продукція гормону регулю-

ється механізмом негативною зворотнього зв'язку(Рис. 1.3). Зворотний зв'язок може мати місце між гормонами, що належать до однієї системи (кортизол та АКТГ), або між гормоном та його біологічним ефектором (паратгормон та кальцій). Крім того, між гормонами, що становлять пару, не обов'язково має існувати пряма взаємодія. Іноді воно опосередковане іншими гуморальними факторами, електролітами та фізіологічними параметрами (обсяг ниркового кровотоку, рівень калію та ангіотензин для пари реніну-альдостерону). Ізольована оцінка показників, що становлять пару, може спричинити помилковий висновок.

Оцінка функції гіпофіз-залежних ендокринних залоз з діагностичних пар здійснюється досить стандартно

Рис. 1.3.Принцип регуляції функціонування ендокринних залоз на кшталт негативної зворотний зв'язок. Стежковий гормон гіпофіза стимулює продукцію гормонів периферичної ендокринної залози. Ці гормони, у свою чергу, поряд з тим, що біологічні ефекти на свої рецептори в периферичних тканинах, пригнічують продукцію тропного гормону і рилізинг-гормону гіпоталамуса. Функція останнього полягає у стимуляції продукції тропного гормону (іноді кількох гормонів) гіпофіза. В результаті між продукцією гормонів гіпоталамо-гіпофізарної системи та периферичних ендокринних залоз встановлюється динамічна рівновага

(Рис. 1.4, 1.5). Порушення функції периферичних ендокринних залоз буває первинним,пов'язаним з патологією самої цієї залози, та вторинним,обумовленим патологією гіпофіза. При первинної гіпофункціїпериферичної ендокринної залози (первинний гіпотиреоз, гіпокортицизм, гіпогонадизм) у крові знижений

Рис. 1.4.Визначення рівня ураження ендокринних залоз за діагностичними парами

Рис. 1.5.Інтерпретація результатів дослідження рівня АКТГ та кортизолу при порушенні функції надниркових залоз

рівень її гормону (тироксину, кортизолу, естрадіолу) та підвищений рівень відповідного тропного гормону гіпофізу (ТТГ, АКТГ, ФСГ). Первинний гіпогонадизм у зв'язку з цим ще називають гіпергонадотропним. При вторинної гіпофункціїгіпофіз-залежної ендокринної залози зниження її гормону обумовлено зниженням продукції відповідного тропного гормону (вторинний гіпотиреоз, гіпокортицизм, гіпогонадизм). В разі гіперфункціїпериферичної ендокринної залози (хвороба Грейвса, кортикостерома наднирника) рівні тропних гормонів (ТТГ, АКТГ) знижено за рахунок їх пригнічення підвищеним рівнем відповідних периферичних гормонів (тироксин, кортизол).

Незважаючи на покращення методів гормонального аналізу, функціональні проби і сьогодні мають велике значення у діагностиці ендокринопатій Функціональні проби поділяються на стимуляційні та супресивні (переважні). Загальний принцип проведення проб полягає в тому, що стимуляційні проби призначаються за підозри на недостатність ендокринної залози, а супресивні - за підозри на її гіперфункцію.

При стимуляційних пробахв організм вводиться стимулятор продукції того чи іншого гормону, після чого за відсутності недостатності ендокринної залози рівень цього гормону повинен перевищити якийсь критичний рівень. Прикладами стимуляційних проб є: проба з хоріонічним гонадотропіном (при підозрі на первинний гіпогонадизм); проба з аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону (при підозрі на вторинний гіпогонадизм);

До супресивним пробамвідносять малу та велику дексаметазонові проби (діагностика та диференціальна діагностика синдрому Кушинга), пробу з глюкозою (діагностика акромегалії). У даному випадкурівень того чи іншого гормону оцінюють після введення в організм блокатора його продукції. У разі відсутності автономної (або напівавтономної) гіперфункції залози рівень цього гормону знизиться нижче експериментально визначеного критичного рівня.

Поряд з оцінкою рівня гормонів у крові певне діагностичне значення в ряді випадків може мати їх визначення екскреції із сечею.Діагностична цінність цих досліджень, наприклад визначення екскреції вільного кортизолу,

венно менше такої для сучасних функціональних тестів. Аналогічним чином, в даний час практично повністю перестали використовувати визначення екскреції метаболітів гормонів, єдиним винятком є ​​визначення рівня метаболітів катехоламінів для діагностики феохромоцитоми.

Проблеми гормональних досліджень не закінчуються взяттям крові навіть із дотриманням усіх правил та врахуванням усіх зовнішніх та внутрішніх факторів, які можуть вплинути на їх результати. Велике значеннятакож має дотримання правил зберігання та доставки біологічних рідин (для низки досліджень відділення плазми з використанням антикоагулятів, заморожування зразка, додавання консерванту та інше), а також дотримання методики проведення самого гормонального дослідження. В останні роки широкого поширення набули повністю автоматизовані методи гормонального аналізу, які поряд з високою продуктивністю дозволяють мінімізувати можливість помилки, пов'язаної з «людським фактором»

1.3. ІНСТРУМЕНТАЛЬНІ МЕТОДИ

Інструментальні методи дослідження завершують діагностичний пошук при захворюваннях ендокринних залоз. Найчастіше використовують ультразвукове дослідження (УЗД), рентгенографію, комп'ютерну томографію (КТ) та магнітно-резонансну томографію (МРТ). Крім того, в ендокринології застосовують спеціальні методи: ангіографію з селективним забором крові, що відтікає від ендокринної залози, для визначення рівня гормонів, радіоізотопне дослідження (сцинтиграфія щитовидної залози), денситометрія кісток. Основні інструментальні методи, що використовуються для діагностики ендокринних захворювань та їх діагностичне значення представлені в табл. 1.4.

У зв'язку з широким впровадженням у клінічну практику протягом останніх десятиліть візуалізуючих методів (КТ, МРТ) діагностичні та терапевтичні проблеми нерідко виникають при випадковому виявленні морфологічних змін ендокринних залоз за відсутності будь-яких клінічних симптомів. Найбільші проблемиу цьому плані виникають при випадково виявлених об'ємних утвореннях (інциденталами)надниркових залоз, гіпофіза та щитовидної залози.

Табл. 1.4.Основні інструментальні методи дослідження при ендокринних захворюваннях

1.4. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ

МЕТОДИ

Поряд з тим, що за допомогою молекулярно-генетичних методів відбувається інтенсивне вивчення етіології та патогенезу ендокринопатій, вони починають впроваджуватись у клінічну практику для діагностики низки захворювань. Переважна більшість ендокринопатій відноситься до захворювань зі спадковою схильністю. Розвиток цих захворювань визначається взаємодією певних спадкових та середовищних факторів. Діагностика цих захворювань базується виключно на даних клінічних, гормональних та інструментальних методів.

Для діагностики захворювань, пов'язаних з хромосомними та геномними мутаціями (синдроми Дауна, Шерешевського-Тернера, Клайнфелтера) досить інформативний такий простий метод, як каріотипування. Як скринінговий тест, крім того, може використовуватися дослідження статевого хроматину.

Значна кількість захворювань пов'язана з генними мутаціями, які поділяються на аутосомно-домінантні (синдроми множинних ендокринних неоплазій), аутосомно-рецесивні (дефіцит Р450с21), зчеплені зі статевими хромосомами (адренолейкодистрофія, синдром як додаткових методівможе використовуватися прямий генетичний аналіз, тобто. пошук типової мутації. У табл. 1.5 наведено основні дані про найбільш відомі спадкові синдроми в ендокринології.

1.5. ГОРМОНОТЕРАПІЯ

В даний час не існує такої галузі медицини, в якій не використовувалася б гормонотерапія. Застосовують справжні гормони, їх аналоги, речовини з гормоноподібною дією та речовини, що є антагоністами гормонів. Існує як мінімум чотири варіанти гормонотерапії:

1. Замісна терапіяпрепаратами гормонів при недостатності ендокринної залози (тироксином при гіпотиреозі, тестостероном при гіпогонадизмі). Вона, як правило, є життєво необхідною (гіпотиреоз, гіпокортицизм, цукровий діабет 1 типу). Основною метою замісної терапії є призначення

Табл. 1.5.Деякі спадкові

синдроми в ендокринології

гормону у фізіологічній, індивідуально адаптованій дозі та максимальна імітація фізіологічної продукції заміщуваного гормону з урахуванням його циркадіанного ритму та ряду інших факторів. При неадекватно низькій дозі зберігається симптоматика захворювання, передозування веде до тих самих наслідків, що й ендогенна гіперпродукція гормону.

2. Фармакодинамічна терапія,при якій використовують ефект гормонів на окремі системи(Терапія глюкокортикоїдами при деяких аутоімунних захворюваннях; паратгормон для лікування остеопорозу).

3. Супресивна терапія,коли один гормон призначають з метою придушення продукції іншого. Як правило, гормони периферичних залоз призначають з метою супресії продукції тропних гормонів (терапія препаратами тиреоїдних гормонів при деяких формах зобу, естрогени з метою контрацепції та інше).

4. Стимулююча терапія,яку зазвичай здійснюють для активації діяльності периферичних ендокринних залоз, для чого використовують препарати тропних гормонів (гонадотропіни для стимуляції овуляції, ТТГ для стимуляції захоплення щитовидною залозою йоду).

Ендокринна система включає залози внутрішньої секреції, які виділяють у кров відповідні гормони До цих залоз відносяться гіпофіз, щитовидна залоза, навколощитовидні залози, острівцевий апарат підшлункової залози, надниркові залози, включаючи кіркову та мозкову речовину, яєчка, яєчники, епіфіз, вилочкову залозу (тимус). Ендокринна система функціонально тісно пов'язана з нервовою системою. Їх взаємодія досягається в значною міроюзавдяки гіпоталамусу, який продукує гормони, що підсилюють або пригнічують активність клітин передньої частки гіпофіза, що секретують у свою чергу так звані тропні гормони, що впливають на функцію вказаних ендокринних залоз.

Наразі встановлено, що, крім залоз внутрішньої секреції, у інших органів також є клітини, секретирующие гормонально-активні речовини. Так, клітини юкстагломерулярного апарату нирок секретують ренін, який бере участь у освіті ангіотензину. У нирках утворюється еритропоетин, який стимулює еритропоез. У центральній нервової системиутворюються нейроендокринні пептиди - ендорфіни та ін. У передсердях утворюється натрійуретичний пептид, що сприяє виділенню нирками натрію та води. У шлунково-кишковому трактіє скупчення клітин, що належать до так званої АПУД-системи (APUD) і утворюють поліпептидні гормони, що впливають на функцію травної системи. Вилочкова залоза (тимус) виробляє гормонально-активні речовини, що беруть участь у диференціювання Т-лімфоцитів та функціонуванні імунної системи. Близькі до гормонів за своїм значенням і роллю в організмі простагландини, тромбоксан і простациклін, ряд інших речовин.

Більшість гормонів, секретованих ендокринними залозами, циркулюють у поєднанні з білками крові (наприклад, глюкокортикостероїди, тиреоїдні гормони) і роблять свою дію, зв'язуючись із клітинними рецепторами у тканинах-мішенях.

Регуляція секреції гормонів заснована на системі зворотного зв'язку: якщо викид гормону призводить до зміни функції відповідного органу-мішені і в результаті змінюється внутрішнє середовище організму, то починають вироблятися речовини, які гальмують виділення гормону. Особливу участь у цій регуляції бере система гіпоталамус – гіпофіз: тропні гормони гіпофіза стимулюють функцію інших ендокринних залоз, гормони, що виділяються цими залозами, пригнічують секрецію гормонів у гіпоталамусі та гіпофізі. Ця система, що регулює, діє в певному ритмі, що слід враховувати при оцінці, наприклад, їх вмісту в крові. Різноманітність біологічно активних субстанцій з різними ефектами, особливостями регуляції їх утворення роблять надзвичайно різноманітними клінічні прояви цих ефектів, хоча багато хто з них виявляється досить характерним як для станів підвищеної, так і зниженої продукції гормонально-активних речовин.